明永曆15年(1661)鄭成功從湄洲迎奉媽祖來台，故稱開台天上聖母，鄭成功驅逐荷蘭人後，將媽祖神像暫奉於荷蘭教堂，明永曆22年(1668)始建廟於安平渡頭，康熙24年(1685)，台灣府志既已記載，可謂文獻記載之台灣最早媽祖廟之一。
日治時期，安平天妃宮被改為學校，廟中媽祖分祀於安平其他廟宇，直至民國51年於安平古堡旁現址重建，民國55年迎回分祀各廟的媽祖神像入廟安座。